Diagnostika geneticky podmienených ochorení

V tomto článku sa dozviete

• Genetický kód
• Štyri písmenká – zaručená nekonečná variabilita jedinečnosti
• Genetické ochorenia nie sú vždy dedičné
• Chromozómy – v mikroskope viditeľný genetický materiál
• Gény
• Byť mužom je z hľadiska genetiky niekedy znevýhodňujúce
• Ochorenia s genetickou predispozíciou
• Práca klinického genetika
• Časy sa menia

Existujú tisíce genetických ochorení. Niektoré sú veľmi zriedkavé – ledva by sme našli jedného pacienta na milión ľudí. Občas ani celý život nestačí na to, aby sa s niektorým z nich stretol lekár. Iné sú zas natoľko časté, spomeňme si na Downov syndróm, že ich dokonca bežní ľudia dokážu spoľahlivo rozpoznať za pár sekúnd.

Genetické chyby sa odovzdávajú bez toho, aby sme niesli osobnú zodpovednosť za ich vznik. Za vznik dedičných ochorení môžu chyby v genetickom materiáli, čiže mutácie.

Genetický kód

Všetky informácie potrebné k existencii človeka sú uchované v dvojvláknovej molekule nazývanej DNA. V každej bunke sa nachádza 46 extrémne zvinutých molekúl DNA, ktoré sa volajú chromozómy. Chromozómy rovnakého vzhľadu a dĺžky vytvárajú páry, z ktorých jeden pochádza od matky a druhý od otca.

Výnimku tvorí posledný pár chromozómov – gonozómy, ktoré určujú pohlavie jedinca. Ak sa jedná o ženu, má prítomné 2 identicky vyzerajúce X chromozómy, no v prípade muža pri chromozóme X stojí omnoho menší chromozóm Y.

Počas vzniku pohlavných buniek, t. j. vajíčka a spermie, prejde z pôvodného počtu 46 chromozómov presná polovička chromozómov, z každého pôvodného páru chromozómov jeden. Vajíčko obsahuje stále pohlavný chromozóm X, spermia nesie buď chromozóm X alebo Y. Takto je od muža závislé pohlavie budúceho dieťaťa. Po splynutí pohlavných buniek dôjde k obnoveniu počtu 46 chromozómov.

Štyri písmenká – zaručená nekonečná variabilita jedinečnosti

Na 46 chromozómoch sa nachádzajú jednotlivé funkčné jednotky DNA, gény. Človek ich má približne 25 000. Ich úlohou je kódovanie enzýmov, hormónov, stavebných jednotiek bunky, molekúl, ktoré odovzdávajú informácie a odkazy medzi dvoma bunkami a iné. Medzi dvoma ľuďmi, až na jednovaječné dvojčatá, je zhoda informácií vo viac ako 99,9 % génov, no predsa sú absolútne odlišní. Môže za to striedanie 4 rôznych stavebných zložiek DNA – nukleotidov, ktoré sa nekonečne kombinujú. Za vznik fatálne prebiehajúceho ochorenia môže výmena hoci len jedného jediného nukleotidu za iný.

Genetické ochorenia nie sú vždy dedičné

Aj keď je samozrejme typické, že genetické choroby sa opakovane vyskytujú v jednotlivých rodinách, neplatí to stále. Zopár z nich predstavujú vážny handicap pre pacienta, kedy skôr dôjde k úmrtiu ako k založeniu rodiny (spinálna muskulárna atrofia, Duchennova svalová dystrofia, atď). U ďalších duševné zaostávanie predstavuje limit pre reprodukčné plány (napr. Downov syndróm).

Chromozómy – v mikroskope viditeľný genetický materiál

Porucha genetickej informácie sa môže identifikovať hneď na úrovni chromozómov – najčastejšie ide o nadpočetné, chýbajúce chromozómy, rôzne štrukturálne odchýlky chromozómov, zmiešaný, mozaikový nález buniek so správnymi a chybnými chromozómami. Veľká časť z nich je letálna a končí v prvej tretine tehotenstva vďaka prirodzenej selekcii. S niektorými sa dá existovať, no kvalita a dĺžka života je značne obmedzená.

Diagnostika chromozómových aberácií je už desiatky rokov rutinnou záležitosťou genetických laboratórií. Umožňuje napr. tehotným pacientkám odohnať obavy z Downhovho syndrómu na základe falošne pozitívnych skríningových výstupov.

Gény

Keďže disponujeme dvojicami chromozómov, to isté platí aj o génoch. Každý gén (až na gény na pohlavných chromozómoch u mužov) je reprezentovaný dvoma formami – alelami: od matky a od otca. Existujú tzv. autozómovo dominantné ochorenia, u ktorých 1 alela z dvojice je zmutovaná a bez ohľadu na to, že je druhá absolútne funkčná, predsa nestačí k plneniu úlohy génu a dôjde k prejavom ochorenia. Najčastejšie sa jedná o také ochorenie, ktoré je prítomné aj u jedného rodiča (napr. trpasličí vzrast, neurofibromatóza, Marfanov syndróm). Riziko odovzdania mutácie potomkom bez ohľadu na pohlavie je 50 %.

Ďalšou skupinou monogénových ochorení sú autozómovo recesívne ochorenia. Pre ich vznik je potrebný “výpadok” obidvoch alel, po jednej mutácii od obidvoch rodičov. Takýto stav vzniká vtedy, ak obidvaja rodičia sú väčšinou nič netušiaci zdraví, ale predsa len nositelia ochorenia. Riziko, že z takého zväzku sa narodí dieťa s postihnutím, je 25 %. Bez ohľadu, či je to dievča alebo chlapec.

Problémom je, že každý človek je nositeľom 2 až 3 ochorení. Ktorých, ostáva zahalené do momentu, kým nestretne partnera, presne takého istého nositeľa choroby. Ale ani vtedy to nemusí zle dopadnúť. Pri uvedenej kombinácii partnerov majú stále 75 % pravdepodobnosť, že ich potomok bude zdravý.

Byť mužom je z hľadiska genetiky niekedy znevýhodňujúce

Áno, môže za to ten malý, na gény chudobný chromozóm Y. Y chromozóm sa nevyrovná svojmu páru X, ktorý nesie oveľa viac génov ako Y. Prakticky to znamená, že ak sa vyskytuje mutácia v géne na X chromozóme, na Y chromozóme by ste ten gén s veľkou pravdepodobnosťou ani nenašli. To znamená, že všetky mutácie X chromozómu sa u mužov určite prejavia – nie sú ničím kompenzované. Ženy môžu byť len zdravé prenášačky X viazaných ochorení (áno, občas aj ony môžu vykazovať veľmi jemné príznaky), pričom muži trpia na dané ochorenie – napr. na farbosleposť alebo hemofíliu A.

Ochorenia s genetickou predispozíciou

Multifaktoriálne ochorenia si predstavme ako mozaikový obraz. K tomu, aby sa vytvoril celkový dojem, v našom prípade ochorenie, potrebujeme veľa malých štvorčekov, t. j. rizikových, respektíve protektívnych faktorov. Každý z nich je potrebný. Niektoré štvorčeky sú dominantnejšie, ale samy o sebe by nestačili vyskladať celý obraz. Iné zas jemne dolaďujú celkový umelecký dojem. Rizikové gény napr. pre vznik nádorového ochorenia, fungujú podobne. Človek sa môže s nimi narodiť, avšak aby sa mutácia premenila až na onkologické ochorenie, je viac než pravdepodobné, že pacient bol vystavený množstvu rizikových faktorov.

Vezmime si príklad z génu BRCA1/2, ktorý je známy ako predisponujúci k vzniku karcinómu prsníka alebo vaječníka v mladom veku. Samotná mutácia nestačí k vývoju ochorenia, potrebné sú ďalšie okolnosti ako obezita, fajčenie, dlhodobé užívanie hormonálnej antikoncepcie, málo pôrodov, viac umelých prerušení tehotenstva, krátke, resp. žiadne dojčenie, skorý nástup menštruácie, neskorá menopauza.

Multifaktoriálne ochorenia je možné do istej miery oddialiť až zamedziť im, napríklad vhodnou životosprávou. Žiaľ, toto konštatovanie pre patologické stavy zapíčinené chromozomálnou odchýlkou či monogénové ochorenia neplatí. Ich nástup, priebeh, závažnosť, komplikácie nie sú v rukách samotného pacienta. K ich prejavom by došlo tak či tak.

Práca klinického genetika

Vedomosti genetika by mali byť rozsiahle, keďže sa stretáva s pacientami takmer zo všetkých oblastí medicíny. Najčastejšie však rieši pacientov z oblasti gynekológie a pôrodníctva, pediatrie, endokrinológie a onkológie. Nie sú raritné ani psychiatrické, očné a dermatologické prípady.

• Úlohou klinického genetika je odobratie nielen osobnej anamnézy, ale aj rodinnej. Podrobne sa vypytuje na rovnaké alebo aj zdanlivo odlišné príznaky u pokrvne príbuzných (pri najčastejšej autozómovo dominantnej chorobe, neurofibromatóze, niektorým pacientom sa nájdu početné benígne tumory nervového tkaniva, iní zas majú veľa výrazných škvŕn na koži farby bielej kávy).
• Genetik stanoví, či sa jedná o náhodné naakumulovanie identických stavov (napr. hypercholesterolémia alebo obezita zďaleka nemusí byť dedičným zakliatím rodiny, ak sa v rodine varia príliš mastné jedlá. V takomto prípade “sa dedí iba domáca kuchyňa”, nie gény).
• Na základe analýzy rodokmeňa určí typ dedičnosti ochorenia (autozómov dominantný, recesívny, pohlavne viazaný, multifaktoriálny).
• Navrhne odber biologického materálu. Najčastejšie sa jedná o krv, ale rutinne sa vyšetrujú aj bunky plodovej vody, kostná dreň, lymfatické uzliny a taktiež tkanivo z potrateného plodu.
• Výsledok genetického vyšetrenia má veľkú výpovednú hodnotu aj pre celú rodinu. V prvom rade má význam pre probanda – pacienta, ktorý sa prvý z rodiny obrátil na genetika. Výsledok dokáže exaktne potvrdiť podozrenie na genetické ochorenie na molekulárnej úrovni (negatívny výsledok nie stále znamená definitívne vylúčenie diagnózy).

• Záchyt mutácie, ktorá “koluje v rodokmeni”, naštastie už dnes umožňuje pozitívne ovplyvniť šance mať zdravé dieťa párom, ktoré sú postihnuté genetickým ochorením, alebo sú nositeľmi dedičnej choroby. Analýzou plodovej vody od 16. týždňa tehotenstva sa jednoznačne potvrdí alebo vyvráti podozrenie na dané ochorenie. Súčasné metódy asistovanej reprodukcie to dokážu dokonca omnoho skôr. Embryo je možné podrobiť genetickému testovaniu ešte pred jeho transferom do maternice.

Časy sa menia

Súčasným laboratórnym trendom je automatizácia analýz, odklon od invazívnych metód v období tehotenstva a minimalizácia množstva odobratého biologického materiálu. Čo sa zmyslu genetických vyšetrení týka, dávno je prekonaný cieľ iba stanovenia presnej genetickej diagnózy.

Je pálčivá potreba zodpovedať otázky typu: prečo niektorí pacienti profitujú z konkrétnej liečby a iní ju netolerujú? Aké je genetické pozadie pacienta, aby vedel optimálne zmetabolizovať dané liečivo bez nežiaducich učinkov?

Farmakogenetika intenzívne hľadá vysvetlenie na rozdielnu odpoveď pacientov na štandardnú liečbu. Pred nasadením vybraných chemoterapeutík sa skúma, či nádorové tkanivo je senzitívne na daný liek. Vďaka najnovším genetickým poznatkom sa začína terapia prispôsobovať individuálnym potrebám pacienta.